Элапраза инструкция

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C. Не замораживать. После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 °C в течение не более 8 ч.

Shire Human Genetic Therapies Inc. (США)/ Baxte

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
идурсульфаза	2 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат - 0,99 мг; натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,25 мг; полисорбат 20 - 0,0002 мл; вода для инъекций - до 1 мл

по 3 мл во флаконах из бесцветного стекла вместимостью 5 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластиковой крышечкой; в пачке картонной 1, 4 или 10 флаконов.

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок.

В связи с полным отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза - очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфатаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают комплекс гибрида и олигосахаридных цепей с высоким содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.

Элапраза, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. М6Ф остатки на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму аккумулирующих ГАГ.

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными (М6Ф) рецепторами. Деградация идурсульфазы происходит путем гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й неделе после в/в 3-часового введения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 недель терапии не отмечено различий в фармакокинетических параметрах (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение)

Фармакокинетический параметр	Неделя 1	Неделя 27
Cmax, мкг/мл	1,5 (0,6)	1,1 (0,3)
AUC, мкг/мл·мин	206 (87)	169 (55)
T1/2, мин	44 (19)	48 (21)
Cl, мл/мин/кг	3,0 (1,2)	3,4 (1,0)
Vss, %BW	21 (8)	25 (9)

Фармакологическое действие - ферментное.

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью CYP450.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований Элапразы, были почти всегда легкими или умеренными по своей тяжести (табл. 2). Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и артериальной гипертензии. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Таблица 2

Система органов	Нежелательная лекарственная реакция
Нервная система	Очень часто - головная боль Часто - головокружение, тремор
Органы зрения	Часто - усиление слезотечения
Сердечно-сосудистая система	Очень часто - гипертензия Часто - аритмия*, цианоз, гипотония, приливы
Органы дыхания, торакальная область, средостение	Часто - бронхоспазм, тромбоэмболия легочной артерии*, кашель, свистящее дыхание, учащенное дыхание, одышка
ЖКТ	Очень часто - диспепсия Часто - боль в животе, тошнота, диарея, отек языка
Кожа и подкожные ткани	Очень часто - крапивница, сыпь, зуд Часто - отек лица, эритема, экзема
Скелетно-мышечная система и соединительная ткань	Очень часто - боль в груди Часто - артралгия
Общие симптомы и реакции в области введения препарата	Очень часто - лихорадка, припухлость в области инфузии Часто - периферический отек

Очень часто - >1/10; часто - >1/100, но <1/10.

* Серьезное нежелательное явление.

В ходе исследований Элапразы у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у больного на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания, неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии эти реакции у больных не возобновлялись при использовании более медленной скорости вливания и проведения предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляции бета-агонистов). У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Исследования показали, что на фоне лечения Элапразой у некоторых пациентов вырабатывались антитела к идурсульфазе классов IgG, IgM и IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 10%.

В целом, у пациентов, имевших антитела класса IgG, наиболее вероятно развивались реакции, связанные с инфузией препарата. Однако общая частота инфузионных нежелательных явлений уменьшалась с течением времени, несмотря на уровень антител.

Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед в/в введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида:

- следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг). Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения;

- следует извлечь рассчитанный объем Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида;

- после разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая;

- необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, т.к. Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.

Неизвестны случаи передозировки Элапразы.

Назначение Элапразы женщинам репродуктивного возраста противопоказано, т.к. экспериментальные исследования влияния Элапразы на репродуктивную функцию животных женского пола не проводились. В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействия Элапразы на фертильность животных.

Данных о поступлении идурсульфазы в грудное молоко нет.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).

Только для в/в инфузий.

Введение Элапразы необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского сотрудника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Элапразу следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю, при этом, если не отмечено развитие реакций, связанных с инфузией, можно постепенно уменьшить время введения до 1 ч.

В настоящее время отсутствует опыт клинического применения Элапразы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у больных в возрасте от 65 лет и старше.