Спрайсел инструкция

таблетки 20, 50 и 70 мг - во флаконах из ПЭ высокого давления по 60 шт., таблетки 100 мг - во флаконах из ПЭ высокого давления по 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

Механизм действия. В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Всасывание. Абсорбция быстрая. Cmax дазатиниба наблюдалась через 0,5-3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный T1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение. Кажущийся Vd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг 14С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения Cmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями Cmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений Cmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» - на другой.

Таблетки 50 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» - на другой.

Таблетки 70 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» - на другой.

Таблетки 100 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» - на другой.

Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4: индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид): если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел®).

Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

У большинства пациентов побочные явления были преходящими. Лечение препаратом Спрайсел® было прекращено из-за побочных реакций у 5% пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, 15% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, 16% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза; 8% - в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и 8% - в фазе острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой.

Побочные явления при применении препарата Спрайсел® представлены по частоте их регистрации: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто - сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Нарушения метаболизма: часто - анорексия, нарушение аппетита; нечасто - гиперурикемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны ССС: очень часто - кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто - приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в т.ч. с летальным исходом); редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка; часто - кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко - желудочо-кишечная энтеропатия с потерей белка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетная боль, часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушение менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в т.ч. конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.

Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.

Со стороны ССС: фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в т.ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей: тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.

При лечении препаратом Спрайсел® могут возникать тяжелые (3-й и 4-й степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 мес лечения, а затем - ежемесячно или чаще, по клинческим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел®. У пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом миелосупрессия отмечалась реже, чем у пациентов в хронической фазе миелолейкоза или при резистентности к иматинибу или его непереносимости. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы менее чем у 1% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, получавших препарат Спрайсел®. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, они обычно требовали временной отмены препарата и гемотрансфузии. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Большинство случаев кровотечений у этих пациентов были связаны с тяжелой тромбоцитопенией.

При приеме препарата Спрайсел® может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 1% пациентов, что сопоставимо с данными по иматинибу. У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3-я и 4-я) была зарегистрирована у 10%, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот (у 7 и 1% соответственно). Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат 2 раза в сутки.

Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Удлинение интервала QT наблюдалось менее чем у 1 % пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получавших препарат Спрайсел®, при этом удлинение составило в среднем 3 мс. Удлинение интервала QT при лечени препаратом Спрайсел® наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или риском удлинения этого интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел® следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Большинство пациентов, у которых наблюдались побочные эффекты со стороны сердца, входили в группу риска либо имели заболевания сердца в анамнезе. В связи с этим во время терапии препаратом Спрайсел® необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны ССС.

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после лечения необходимо использовать надежные меры контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел®, а также стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.

Содержание лактозы. Препарат Спрайсел® содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной замечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, такие как головокружение и нарушение зрения, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Внимание. В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - «Do not eat. Contens: Silica Gel» - «Не есть. Содержимое: Силикагель». Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Передозировка препарата Спрайсел® зарегистрирована у 2 пациентов, принимавших в течение недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.

повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата;

беременность и период кормления грудью;

возраст до 18 лет.

С осторожностью - печеночная недостаточность; одновременный прием антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов; удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 и 189 мг, соответственно суточной дозе препарата Спрайсел® в 100 или 140 мг); одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе;

хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;

острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Внутрь, целиком, независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел®:

- 100 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в хронической фазе хронического миелолейкоза;

- 140 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в остальных случаях.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Повышение дозы

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел® до:

- 140 мг 1 раз в день - при хронической фазе хронического миелолейкоза;

- 180 мг 1 раза в день - при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.

Коррекция дозы вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза - 100 мг 1 раз в день)

При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел® до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.

2. Возобновить терапию в прежней дозе.

3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб), или при непереносимости ее прекращают лечение препаратом Спрайсел®.

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза - 140 мг 1 раз в день)

При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.

3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).

4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Применение при нарушении функции почек

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.