Кэмпас инструкция

В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (в холодильнике).

Джензайм Корпорэйшн (США).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
алемтузумаб	10 мг
	30 мг
вспомогательные вещества: динатрия эдетат; фосфатный солевой буфер в составе: калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновный, полисорбат 80, вода для инъекций

в ампулах по 3 мл (10 мг/мл) или флаконах по 1 мл (30 мг/мл); в пачке картонной 3 ампулы или 3 флакона.

Вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Генно-инженерные гуманизированные IgG1κ моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52 молекулярной массой 21-28 кДа, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных регионов (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2а в молекулу человеческого IgG1. Алемтузумаб продуцируется культурой клеток яичника китайского хомячка.

Фармакокинетику алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании различных доз, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас® 1 раз в неделю не более 12 нед. При однократных в/в инфузиях 7,5; 24 и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения T1/2 находились в пределах 23-30 ч.

Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса®, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 нед. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса® увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем, приблизительно к 6 нед, достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30000/мкл пиковый и последующие уровни Кэмпаса® во время первых 4-5 нед лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤30000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас®. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и пиковых концентраций препарата в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса®, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Фармакокинетика Кэмпаса® была описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас® вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг, 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 нед. Фармакокинетика Кэмпаса® представляла собой 2-фазовую модель и характеризовалась нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана объема распределения при равновесной концентрации составила 0,15 л/кг (пределы колебания - 0,1-0,4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, T1/2 составил 8 ч (пределы колебаний - 2-32 ч), а после введения последней дозы 30 мг - 6 дней (пределы колебаний - 1-14 дней). Концентрации устойчивого состояния достигались примерно через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.

Раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, от прозрачного до опалесцирующего.

Специальные исследования взаимодействия Кэмпаса® с ЛС не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса® с другими ЛС неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса® и других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 нед.

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, не рекомендуется введение больным живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом®. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Несовместимость Кэмпаса® и флаконов из ПВХ, систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающих белок, неизвестна.

Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции, которые наиболее часто наблюдаются в течение первой недели терапии.

Частота побочных реакций (очень часто - >1/10; часто - >1/100-<1/10; редко - >1/1000-<1/100), выявленных в клиническом исследовании больных ХЛЛ (149 пациентов), указана ниже.

Реакции, связанные с инфузией: очень часто - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, гипотензия, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. В связи с синдромом высвобождения цитокинов в редких случаях наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. В редких случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального института рака, NCI) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Тяжелые анафилактические и другие реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок и ангионевротический отек после введения Кэмпаса® встречаются редко. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Инфекции: очень часто - тяжелые инфекции 3 и 4 степени выраженности, в т.ч. пневмонии и генерализованная герпетическая инфекция. Часто - оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Herpes zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукоромикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами: аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипические микобактериозы, нокардиоз), протозойные инфекции (например, вызванные Toxoplasma gondii) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм. Профилактическая терапия, по-видимому, снижает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis Carinii и Herpes zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В редких случаях у иммунокомпрометированных больных наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания.

Гематологические реакции: часто - реакции в виде выраженной кровоточивости; панцитопения может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин - <80г/л, лейкоциты - <2000/мм3, тромбоциты - <50000/мм3); положительный результат пробы Кумбса. Редко (во время и после лечения) - аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия). В редких случаях эти состояния могут быть жизнеугрожающими и приводить к смерти.

Нарушения метаболизма и обмена веществ: редко - синдром лизиса опухоли со смертельным исходом.

Нарушения нервной системы: редко - внутричерепные кровоизлияния со смертельным исходом у больных с тромбоцитопенией.

Нарушения сердечной деятельности: редко - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса у больных, ранее получавших терапию потенциально кардиотоксичными препаратами.

В приведенной ниже таблице 1 указаны побочные реакции в порядке уменьшения их выраженности

Таблица 1

Побочные реакции со стороны различных систем организма при введении препарата Кэмпас®

Характер побочных реакций	Частота проявления побочных реакций и инфекций
	Очень часто	Часто	Редко
Инфекции	Сепсис	ЦМВ-инфекция	Вирусная инфекция
	Пневмония	Инфекция	Бактериальная инфекция
	Herpes simplex	Монилиаз	Ларингит
		Инфекция Pneumocystis carinii	Ринит
		Пульмонит	Грибковый дерматит
		Herpes zoster	Онихомикоз
		Синусит
		Бронхит
		Инфекции верхних дыхательных путей
		Фарингит
		Инфекции мочевыводящей системы
		Грибковая инфекция
		Абсцесс
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неспецифические (включая кисты и полипы)			Лимфомоподобное состояние
Патологические состояния кроветворной ткани и лимфатической системы	Гранулоцитопения		Аплазия костного мозга
	Тромбоцитопения		Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
	Анемия	Нейтропеническая лихорадка	Гемолитическая анемия, снижение уровня гаптоглобина
		Панцитопения	Угнетение функции костного мозга
		Лейкопения	Носовое кровотечение
		Пурпура	Кровоточивость десен
		Лимфопения	Отклонения в общем клиническом анализе крови
Нарушения иммунной системы			Аллергические реакции
Нарушение метаболизма и питания	Анорексия	Гипонатриемия	Обострение сахарного диабета
		Дегидратация	Гипокалиемия
		Уменьшение массы тела
		Гипокальциемия
		Жажда
Нарушение психики		Спутанность сознания	Нервозность
		Тревожность	Патологическое мышление
		Сонливость	Деперсонализация
		Депрессия	Импотенция
		Бессонница	Расстройство личности
Нарушения функции нервной системы	Головная боль	Потеря вкуса	Нарушение походки
		Тремор
		Гипестезия	Дистония
		Парестезия	Гиперестезия
		Гиперкинезия
		Головокружение	Извращение вкуса
		Вертиго	Нейропатия
Заболевания глаз		Конъюнктивит	Эндофтальмит
Заболевания уха и лабиринта			Глухота
			Шум в ушах
Нарушения функции сердца		Тахикардия	Остановка сердца
		Чувство сердцебиения	Инфаркт миокарда
			Фибрилляция предсердий
			Наджелудочковая тахикардия
			Аритмия
			Брадикардия
			Нарушения ЭКГ
Сосудистые нарушения	Гипотензия	Гипертензия	Обморочное состояние
		Ангиоспазм
		Гиперемия лица	Периферическая ишемия
Респираторные, торакальные и медиастинальные патологические состояния	Диспноэ	Бронхоспазм	Стридор
		Кашель	Легочный инфильтрат
		Гипоксия	Нарушение дыхания
		Кровохарканье	Ослабление дыхательных шумов
			Ощущение сдавления гортани
			Плевральный выпот
Патологические состояния ЖКТ	Тошнота и рвота	Желудочно-кишечные кровотечения	Гастроэнтерит
	Диарея	Стоматит	Изъязвление слизистой
			Изъязвление языка
			Гингивит
		Запор	Отрыжка
		Диспепсия	Икота
		Язвенный стоматит	Сухость во рту
		Метеоризм
		Боль в животе
Патологические состояния гепатобилиарной системы		Нарушение функции печени
Нарушение состояния кожи и кожных придатков	Зуд	Эритематозная сыпь	Пятнисто-папулезная сыпь
	Крапивница	Буллезная сыпь	Нарушения целостности кожных покровов
	Сыпь
Нарушения скелетно-мышечной системы		Артралгия	Боли в нижних конечностях
		Боли в костях	Гипертонус
		Боли в спине
		Миалгия
Мочевыделительная система			Гематурия
			Нарушение функции почек
			Полиурия
			Недержание мочи
			Снижение диуреза
Патологические состояния организма в целом и в месте введения препарата	Озноб		Отек легких
	Лихорадка		Периферические отеки
	Повышенная утомляемость
	Повышенное потоотделение	Боль различной локализации	Периорбитальный отек
		Боль за грудиной
		Астения
		Недомогание
		Гриппоподобные симптомы
		Отеки
		Отек ротовой полости
		Мукозит
		Ощущение изменения температуры тела
		Реакции в месте инъекции	Кровоизлияние в месте инъекции
			Дерматит в месте инъекции
			Боль в месте инъекции

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса® до суммарной дозы 240 мг. В подобных случаях частота гипотензии, лихорадки, анемии 3-4 степени по градации NCI может быть выше.

Лечение: прекращение введения Кэмпаса® и проведение поддерживающей терапии. Специфический антидот неизвестен.

анафилактические реакции и другие проявления гиперчувствительности немедленного типа на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата;

острый или обострение хронического системного инфекционного процесса;

ВИЧ-инфекция;

сопутствующие злокачественные новообразования;

беременность;

кормление грудью.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).

Кэмпас® следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Раствор должен быть приготовлен в соответствии с инструкциями, указанными в разделе «Приготовление раствора для в/в применения». Все дозы препарата должны вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью около 2 ч.

Больным следует проводить премедикацию антигистаминными препаратами и ненаркотическими анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях (см. «Меры предосторожности»).

Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения (см. «Меры предосторожности»).

Взрослые. Во время первой недели лечения Кэмпас® следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг во 2-й день и 30 мг в 3-й день, при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг в день 3 раза в неделю через день. Максимальная продолжительность лечения составляет 12 нед.

У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии тяжелых побочных реакций (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма), как при дозе 3, так и 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной (см. «Меры предосторожности»).

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса® в течение 4-12 нед. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом® должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. При улучшении состояния больного (т.е. получении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 нед и более терапия Кэмпасом® должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.

При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом® должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом® у больных со снижением числа тромбоцитов <25000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <250/мкл. Терапия Кэмпасом® может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом®, применение препарата должно быть полностью прекращено.

В таблице 2 указаны рекомендуемые действия по изменению дозы препарата при развитии в процессе терапии гематологической токсичности.

Таблица 2

Гематологическая токсичность (тромбоциты <25000/мкл и/или АЧН <250/мкл)	Возобновление терапии Кэмпасом®
Первый случай возникновения	После исчезновения продолжить в дозе 30 мг*
Второй случай возникновения	После исчезновения продолжить в дозе 10 мг*
Третий случай возникновения	Полное прекращение лечения

* При прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса® должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы

Дети и подростки (моложе 17 лет): исследования не проводились (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Больные пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендации соответствуют таковым для взрослых больных. Больные должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Больные с заболеваниями почек и печени: исследования не проводились (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Приготовление раствора для внутривенного применения

Перед применением содержимое ампулы или флакона следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу или флакон нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.

Кэмпас® не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью, в связи с чем приготовление раствора должно проводиться в асептических условиях.

Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15-30 °C) или в холодильнике. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света. Необходимое количество содержимого ампулы или флакона следует добавить к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 мкм. Для перемешивания приготовленного раствора следует осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими препаратами неизвестна. К приготовленному раствору Кэмпаса® нельзя добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом® вводить их через одну систему для инфузии.