Презиста инструкция

Янссен-Орто ЛЛС (Пуэрто-Рико (США)).

во флаконе полиэтиленовом 120 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

во флаконе полиэтиленовом 60 шт.; в  пачке картонной 1 флакон.

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD - 4,5·10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокой концентрацией альфа1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, поэтому больше дарунавира связывается с AAG плазмы.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция. После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Презиста® нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином.

Метаболизм. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом 3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение. После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (16,8%) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (Cl сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата Презиста® в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Таблетки 300 мг: оранжевые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, с надписью на одной из сторон «300 MG», а на другой - «ТМС114».

Таблетки 400 мг: светло-оранжевые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной из сторон «400 MG», а на другой - «ТМС».

Таблетки 600 мг: оранжевые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной из сторон «600 MG», а на другой - «ТМС».

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию Презиста®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенная концентрация которых в плазме может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию Презиста ®/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Презиста®.

Комбинацию Презиста®/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект препарата Презиста®.

Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин. Комбинация Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста®/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин. При изучении взаимодействия комбинации Презиста® /ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация Презиста® /ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензем (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому Презиста®/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация в плазме дарунавира не зависела от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир. В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, препарат Презиста® необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира для улучшения фармакокинетики дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг два раза в сутки) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увечилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир - увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с препаратом Презиста® независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Презиста® независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентрации дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% - в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация индинавира в плазме повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией Презиста® /ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста® /ритонавир и другими ингибиторами протеазы (за исключением лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира), поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир препарат Маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и препаратом Маравирок (150 мг 2 раза в сутки) концентрация последнего увеличивалась до 305%. Влияния препарата Маравирок на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов

Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон). Комбинация Презиста®/ритонавир может увеличивать концентрацию в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина, амиодарона, флекаинида и пропафенона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентрации этих средств в плазме.

Дигоксин. Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации Презиста® /ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией Презиста®/ритонавир.

Антикоагулянты. Комбинация Презиста®/ритонавир может влиять на концентрацию варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин). Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию Презиста®/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для комбинации Презиста®/ритонавир не требуется.

При необходимости одновременного назначения комбинации Презиста® /ритонавир и карбамазепина пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов карбамазепина. Должна измеряться концентрация карбамазепина и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста®/ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин). Совместное применение комбинации Презиста®/ритонавир с тразодоном и дезипрамином может привести к увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста® /ритонавир следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньших доз тразодона и дезипрамина.

Бензодиазепины (мидазолам парентерально). Совместное применение комбинации Презиста®/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации Презиста®/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Нейролептики (рисперидон, тиоридазин). При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста®/ритонавир их концентрация в плазме может увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы нейролептиков.

Блокаторы медленных кальциевых каналов. Концентрация в плазме блокаторов медленных кальциевых каналов (например фелодипина, нифедипина, никардипина) может повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста®/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон. Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат, будесонид. При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста®/ритонавир концентрация флутиказона пропионата в плазме может увеличиваться. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизируемых ферментом Р4503А, например будесонида. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например беклометазон).

Препараты из группы статинов. В метаболизме таких статинов, как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрация в плазме может существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир. Повышенная концентрация статинов может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию Презиста®/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимально возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса. Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая эти данные, комбинацию Презиста®/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2 -рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). Концентрация в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса может возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол. Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир может приводить к повышению концентрации дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрацию в плазме кетоконазола и итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрация кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Вориконазол не следует применять одновременно с даруновиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол). Совместное применение бета- адреноблокаторов и комбинации Презиста®/ритонавир может привести к увеличению концентрации бета- адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста® /ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон. В исследовании влияния комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией Презиста®/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон. Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста®/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина - увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста®/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные средства. Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается на 44 и 14% соответственно. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные, негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). В одном из исследований изучали концентрацию силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрация силденафила оказалась сходной в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 и комбинации Презиста®/ритонавир. При необходимости применения препарата Презиста® и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин. Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста®/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы для комбинации Презиста®/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день в комбинации с Презиста ®/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О- дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией Презиста ®/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста® /ритонавир концентрация в плазме сертралина и пароксетина снизилась на 49 и 39% соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с препаратом Презиста® и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста®/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. Наиболее частыми побочными эффектами (≥5%) средней или тяжелой степени (2-4-й степени) являются диарея, головная боль и боль в животе. Наиболее частыми побочными эффектами (≥1%) тяжелой степени (3-4-й степени) является изменение лабораторных показателей крови. Другие побочные эффекты 3-4-й степени тяжести наблюдались у менее 1% пациентов.

Прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов 2,3% пациентов.

Информация о побочных эффектах 2-4-й степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении 800/100 мг комбинации Презиста®/ритонавир 1 раз в сутки приведена в таблице 1. Данные представлены в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз в сутки (табл. 1 и 2)

Таблица 1

Изменения лабораторных показателей 2-4-й степени у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении 800/100 мг комбинации Презиста®/ритонавир 1 раз в сутки приведены в таблице 2.

Таблица 2

Информация о побочных эффектах 2-4-й степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг комбинации Презиста®/ритонавир 2 раза в сутки приведена в таблице 3. Данные представлены в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки (табл. 3 и 4).

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей 2-4-й степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг комбинации Презиста®/ритонавир 1 раз в сутки приведены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).

Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинфосфокиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С. У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В и/или гепатита С, лечение комбинацией Презиста®/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции, вызванной вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени. Для пациентов с сопутствующей инфекцией, вызванной гепатитом считается достаточным проведение стандартного клинического мониторинга.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией Презиста®/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Презиста®, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат Презиста® необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира повышать не рекомендуется.

Таблетки Презиста® содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

По сводным клиническим данным у, 10,3% пациентов, принимающих препарат Презиста®, наблюдалась сыпь. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения. В 0,5 % случаев сыпь была причиной отмены препарата.

У 0,4% пациентов при приеме препарата Презиста® были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, сопровождаемые лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона регистрировался редко (<0,1%). При возникновении сыпи тяжелого течения, прием препарата Презиста® необходимо прекратить.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение препарата Презиста® пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации Презиста®/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени. Данные по применению комбинации Презиста®/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста®/ритонавир необходимо с осторожность назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии имеется повышенный риск нарушений функции печени, включая возникновение тяжелых нарушений печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста®/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Пациенты с заболеваниями почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровоточивости у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста®/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Гипергликемия. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеаз, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста®/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Симптомы: сведения об острой передозировке при приеме препарата Презиста® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции маловероятно.

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Комбинацию Презиста®/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста®, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

гиперчувствительность к дарунавиру или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся: астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин) - см. также «Взаимодействие»;

детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

пациенты с нарушениями функции печени;

пациенты с аллергией к сульфонамидам.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Внутрь, во время еды. Препарат Презиста® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста®/ритонавир.

После начала терапии препаратом Презиста® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Взрослые пациенты

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы: рекомендуемая доза - 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки.

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы: рекомендуемая доза - 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии комбинации Презиста®/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует, следовательно дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста®/ритонавир необходимо с осторожностью назначать у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Презиста®/ритонавир не требуется.