Реатаз инструкция

При температуре 15-25 °C.

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
атазанавир	150 мг
(в виде атазанавира сульфата - 170,8 мг)
	200 мг
(в виде атазанавира сульфата - 227,8 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 82,2/109,6 мг; кросповидон - 16,2/21,6 мг; магния стеарат - 1,1/1,4 мг; твердая желатиновая капсула (титана диоксид, желатин, вода, лак алюминиевый на основе индигокармина (FD&C №2); чернила (белые - шеллак, титана диоксид, изопропанол, аммония гидроксид, пропиленгликоль, н-бутанол, симетикон; голубые - шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак, лак алюминиевый на основе индигокармина (FD&C №2) для надписей на оболочке капсул

в бистере 6 шт.; в пачке картонной 10 блистеров.

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток). Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз®. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo. Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусной терапии:

Реатаз® 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 нед после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® или Реатаз®/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й нед у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Показания препарата Реатаз®

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;

тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;

комбинация Реатаз®/ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Реатаз® в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами спорыньи (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, симвастатином, ловастатином, индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузозином, силденафилом ( при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;

комбинация Реатаз®/ритонавир совместно с хинидином;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), печеночная недостаточность слабой степени тяжести (для комбинации атазанавир/ритонавир), гемофилия А и В, синдром врожденного удлинения интервала PR, синдром врожденного удлинения интервала QT, повышенная кислотность желудочного сока, совместное применение с невирапином, эфавирензом, ГКС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Реатаз® должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз® в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Корректировки дозы не требуется.

Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью во время беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде.

Также нет данных о том, что проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не следует.

Побочные действия препарата Реатаз®

Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10% и, возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов. Условные обозначения встречаемости нежелательных явлений: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000 и крайне редко - <1/10000.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделителъной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко - боли в области почек.

Со стороны органов чувств: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны ССС: нечасто - повышение АД, обморок, редко - отеки, учащенное сердцебиение.

Постмаркетинговые данные (частота не установлена) - AV блокада второй и третьей степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа «torsades de pointes».

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз; нечасто - гепатит; редко - гепатоспленомегалия, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - холелитиаз, холецистит, холестаз.

Расстройства общего характера: часто - общая слабость, усталость; нечасто - боли в груди, лихорадка, общее недомогание.

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз® и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина, в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности аланин-аминотрансферазы (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов(5%),активности аспартатаминотрансферазы (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Абсорбция. При длительном приеме препарата Реатаз® в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легко усвояемой пищи Cmax атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4- и 8-м днями приема.

Влияние пищи: применение препарата Реатаз® вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации Реатаз®/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение: атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1 кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение: после однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозы. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Фармакологическое действие - противовирусное.

Капсулы с дозировкой 150 мг: твердые желатиновые, № 1. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - зеленовато-голубой непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «150mg» и голубым - «3624».

Содержимое капсулы: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы с дозировкой 200 мг: твердые желатиновые, № 0. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - синий непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «200mg», «3631».

Содержимое капсулы: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента СУР3А4, входящего в данную систему.

Совместное применение препарата Реатаз® и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение препарата Реатаз® и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение препарата Реатаз® и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.

Выраженность изофермент СУР3А4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Реатаз® с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, которые не следует назначать совместно с препаратом Реатаз®

Хинидин: применение вместе с комбинацией Реатаз®/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз®. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.

Иринотекан: атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение атазанавира с иринотеканом противопоказано.

Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.

Цизаприд: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин): повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингаляционные β2-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны ССС, свойственных салметеролу, в т.ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Реатаз® не рекомендуется.

Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Индинавир: комбинированное применение с препаратом Реатаз® не рекомендуется, т.к. оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.

Мидазолам, триазолам: совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.

Варфарин: при совместном применении с препаратом Реатаз® повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с препаратом Реатаз® противопоказана, т.к. концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Диданозин: содержащиеся в таблетках диданозина буферные компоненты повышают кислотность желудочного сока, поэтому при совместном применении с таблетками диданозина эффект атазанавира заметно снижается. Реатаз® не влияет на эффективность диданозина при совместном применении.

Применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток диданозина вместе с препаратом Реатаз® или с препаратами Реатаз® и/или ритонавир и пищей уменьшает доступность диданозина.

Диданозин следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз®.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Тенофовир: тенофовир снижает активность атазанавира при одновременном применении. Атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в т.ч. действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Эфавиренз: комбинированная терапия препаратами Реатаз® и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Реатаз®, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз 100 мг - натощак, перед сном.

Невирапин: невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3А4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ:

Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз®. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.

Ритонавир: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации Реатаз®/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Другие препараты

Антациды и буферные препараты: при совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз® следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов.

Антиаритмические препараты:

Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с препаратом Реатаз® возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация Реатаз®/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).

Бета-адреноблокаторы:

Атенолол: при одновременном применении препарата Реатаз® с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекция режима дозирования не требуется.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов:

Дилтиазем: совместное применение с препаратом Реатаз® приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.

Другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов «медленных» кальциевых каналов, контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан): бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении Реатаза® с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования:

1. Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз®/ритонавир в течение не менее 10 сут: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

2. Назначение комбинации Реатаз®/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз®/ритонавир. Не ранее, чем по прошествии 10 сут после начала приема комбинации Реатаз®/ритонавир, возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:

Аторвастатин, церивастатин: при совместном применении с препаратом Реатаз® действие аторвастатина и церивастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность.

Ингибиторы протонной помпы: во время лечения препаратом Реатаз® ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано. При совместном применении препарата Реатаз® 400 мг или комбинации Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты 1 раз в день) концентрации азатанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности.

Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию Реатаз® 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в соответствующей дозе).

Не рекомендуется назначать омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в соответствующей дозе).

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов: концентрация азатанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Реатаз® 400 мг 1 раз в день с фамотидином 40 мг 2 раза в день, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапии, Реатаз® 400 мг может применяться 1 раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.

Альтернативно, Реатаз® 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться 1 раз в день во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина.

При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять 1 раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (1 раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться 1 раз в день во время еды одновременно с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята 1 или 2 раза в день. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз®/ритонавир и тенофовир с блокатором гистаминовых Н2-рецепторов следует использовать дозы: Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Реатаз® возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.

Антидепрессанты:

Трициклические антидепрессанты: при совместном применении препарата Реатаз® с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз®.

Тразодон: при совместном применении тразодона с препаратом Реатаз® или с комбинацией Реатаз®/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как Реатаз®, следует использовать меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины:

Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Реатаз® и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Реатаз® совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Реатаз® с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении препарата Реатаз® с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.

Макролидные антибиотики:

Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз® концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение QT-интервала, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50%.

Пероральные контрацептивы:

Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации Реатаз®/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата - активного метаболита норгестимата.

В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз®/ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется Реатаз® без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Реатаз® и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестогенов не известен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистеона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.

Совместное применение препарата Реатаз® или комбинации Реатаз®/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с препаратом Реатаз®.

Препараты для лечения подагры (колхицин): колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз®. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с препаратом Реатаз® приведены ниже.

Острый приступ подагры: 0,6 мг - первый прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Нельзя использовать данную схему более 3 сут.

Профилактика острых приступов подагры:

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день;

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день.

Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 0,3 мг 2 раза в день.

Противомикобактериальные препараты:

Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с препаратом Реатаз® увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 75% обычной дозы: 150 мг через день или 3 раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и Реатаз® или комбинацию Реатаз®/ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5):

Препараты, применяющиеся при эректильной дисфункции

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2,5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.

Применение при легочной гипертензии

Силденафил: применение совместно с препаратом Реатаз при легочной гипертензии противопоказано.

Тадалафил:

- для пациентов, принимающих препарат Реатаз® в течение не менее 7 дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости);

- для пациентов, принимающих таладафил: прекратить прием таладафила не менее чем за 24 часа до начала приема препарата Реатаз®. Не ранее чем через семь суток после начала приема препарата Реатаз®, возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Противогрибковые препараты:

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное применение кетоконазола с препаратом Реатаз® без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются.

Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией Реатаз®/ритонавир. Не рекомендуется совместное применение вориконазола с препаратами Реатаз® и ритонавир.

Не рекомендуется одновременный прием Реатаза® с астемизолом и терфинадином.

Антикоагулянты:

Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с препаратом Реатаз® может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать MHO.

Ингаляционные/назальные ГКС (взаимодействие с ритонавиром): при совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась. Совместное применение комбинации Реатаз®/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту.

При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов ГКС (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).

Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими ГКС, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, например с будесонидом. В связи с этим применение комбинации Реатаз®/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими ГКС, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов ГКС. При совместном применении препарата Реатаз® (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.

Субстраты других изоферментов цитохрома Р450:

Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Реатаз® (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации Реатаз®/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается.

Опиоидные анальгетики:

Бупренорфин: в связи с ннгибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении препарата Реатаз® или комбинации Реатаз®/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации Реатаз®/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации Реатаз®/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.

Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10% и, возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов. Условные обозначения встречаемости нежелательных явлений: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000 и крайне редко - <1/10000.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Перераспределение жировой клетчатки

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), похудание конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусом, Pneumocystis jiroveci или туберкулез). Могут потребоваться обследование и соответствующее лечение.

Печеночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших Реатаз®, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Реатаз®, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющийся уровень билирубина, более чем в 5 раз превышающий норму. Если желтуха или пожелтение склер представляют для пациента косметическую проблему, можно рассмотреть возможность назначения альтернативной препарату Реатаз® антиретровирусной терапии.

Снижение дозы препарата Реатаз® не рекомендуется ввиду отсутствия данных об эффективности сниженных доз.

Удлинение PR интервала

Атазанавир может удлинять PR интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Реатаз® с препаратами, удлиняющими PR интервал (например атенолол, дилтиазем, верапамил).

Сыпь

Макулопапулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 нед от начала терапии препаратом Реатаз®. У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 нед при продолжении терапии. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсические кожные высыпания.

Нефролитиаз

В ходе постмаркетинговых исследований по безопасности применения препарата Реатаз® у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Одновременный прием ГКС

При необходимости приема ГКС рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного перилода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокая масса тела, употребление алкоголя, сопутствующее применение КС). При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Специальных исследований по изучению влияния препарата Реатаз® на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Симптомы. В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз препарата до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями.

Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г препарата (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки по данным ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке препарата Реатаз® следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, назначить активированный уголь.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Реатаз® должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз® в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Корректировки дозы не требуется.

Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью во время беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде.

Также нет данных о том, что проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не следует.

повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;

тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;

комбинация Реатаз®/ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Реатаз® в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами спорыньи (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, симвастатином, ловастатином, индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузозином, силденафилом ( при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;

комбинация Реатаз®/ритонавир совместно с хинидином;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), печеночная недостаточность слабой степени тяжести (для комбинации атазанавир/ритонавир), гемофилия А и В, синдром врожденного удлинения интервала PR, синдром врожденного удлинения интервала QT, повышенная кислотность желудочного сока, совместное применение с невирапином, эфавирензом, ГКС.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Внутрь (в составе комбинированной терапии).

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии:

- Реатаз® 400 мг 1 раз в день во время еды;

- Реатаз® 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.

Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию:

- Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.

Применение препарата Реатаз® без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, рекомендуется применение препарата Реатаз® 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг. Препарат Реатаз® не следует назначать пациентам на гемодиализе, ранее получавшим антиретровирусную терапию.

Пациенты с печеночной недостаточностью: следует соблюдать осторожность при назначении препарата Реатаз® без ритонавира пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. При печеночной недостаточности средней степени рекомендуется снизить дозу до 300 мг 1 раз в день.

Реатаз® при любых режимах дозирования не следует применять при тяжелой степени печеночной недостаточности.

Применение препарата Реатаз® в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данную комбинацию не следует использовать у этих пациентов.

Пожилые пациенты: клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия:

Диданозин: диданозин следует принимать натощак, а Реатаз® во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема препарата Реатаз® с пищей.

Тенофовир: рекомендуется применение комбинации Реатаз® 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты следует принимать 1 раз в день во время приема пищи). Применение препарата Реатаз® (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.