Сутент инструкция

во флаконах ПЭ по 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон или в блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера.

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (>80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1; VEGRF2 и VEGRF3); рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибирует фосфорилирование многих РТК (PDGFRβ; VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и демонстрирует подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET, или KIT) in vitro и PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый ангиогенез in vivo.

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается. Время достижения Cmax (Tmax) составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы составляло 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения (Vd/F) составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизируется CYP3A4, ферментом цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

Сунитиниб выводится в основном с калом (61%); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16% от введенной дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34-62 л/ч.

Т1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14-му дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Возраст, вес, Cl креатинина, раса, пол или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Капсула 12,5 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе - «STN 12,5 mg».

Капсула 25 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой коричневато-оранжевого цвета и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе - «STN 25 mg».

Капсула 50 мг: твердая желатиновая капсула светлого коричневато-оранжевого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе - «STN 50 mg».

Содержимое капсул: гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба малата с ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает Cmax и AUC0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49 и 51%, соответственно. Применение препарата Сутент® совместно с другими CYP3A4 ингибиторами (например ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приема ингибиторов CYP3A4 с препаратом Сутент® или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется уменьшить.

Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором CYP3A4, рифампином, понижает Cmax и AUC0-∞ y здоровых добровольцев на 23 и 46% соответственно.

Применение препарата Сутент® совместно с другими CYP3A4 индукторами (например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приема индукторов CYP3A4 с препаратом Сутент® или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4.

Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется увеличить.

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением препаратом Сутент®, являются: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и гипертензия (0,4%).

В 2% случаев у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой были описаны венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдались у 7 больных (3%). У 5 из 7 человек отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.

Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент®, отмеченными более чем у 20% пациентов, являлись усталость, такие желудочно-кишечные нарушения, как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также изменение цвета кожи, нарушение вкуса и анорексия. У пациентов с сóлидными опухолями наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с терапией, были: усталость, гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести и повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях по крайней мере у >5% пациентов с сóлидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота: очень часто - ≥1/10, часто - >1/100 до <1/10; иногда - >1/1000 до <1/100; редко - >1/10000 до <1/1000; очень редко - ≤1/10000.

Со стороны органов кроветворения: очень часто или часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; очень часто или часто - анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - изменение цвета кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто - изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); иногда - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэтов».

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение цвета мочи).

Со стороны органов дыхания: очень часто или часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.

Прочие: очень часто - астения/повышенная утомляемость; очень часто или часто - повышение уровня липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение уровней креатинфосфокиназы и амилазы в сыворотке крови; иногда - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Лечение препаратом Сутент® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии препаратом Сутент® следует проводить полный анализ гематологических показателей.

Т.к. при терапии препаратом Сутент® могут наблюдаться кровотечения из опухоли, периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер.

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых в течение последних 12 мес до назначения лечения сунитинибом были зарегистрированы случаи таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия большему риску развития связанной с лечением дисфункции левого желудочка. При назначении препарата Сутент® пациентам этой категории следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии препаратом Сутент® пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков ЗСН лечение сунитинибом следует прекратить.

При отсутствии клинических признаков ЗСН, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя более чем на 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у больных с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или при соответствующих заболеваниях сердца, брадикардии или нарушениях электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения препаратом Сутент® рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент®. Терапию возобновляют, как только удается купировать гипертензию.

У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо проводить лабораторное обследование щитовидной железы. Лечение таких пациентов проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Сутент® может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Т.к. при применении препарата Сутент® могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные средства.

Во время лечения препаратом Сутент® периодически необходимо проверять уровни липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует проверять стандартными методами, в т.ч. контролировать АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата Сутент®. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

Во время и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент® головокружения, которое может повлиять на способность управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.

повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата Сутент® у детей не установлена).

С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у больных, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме.

гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;

распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;

распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Внутрь, не зависимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Сутент® составляет 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 нед.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата Сутент® может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг.

Суточная доза должна быть не более 87,5, но не менее 25 мг.

Применение у детей: эффективность и безопасность препарата Сутент® у детей не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста: корректировка дозы не требуется.

Применение у больных с нарушением функции печени: при повышении уровней ACT и/или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз корректировка дозы не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек: при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, корректировка дозы не требуется.