Уро-БЦЖ медак инструкция

В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутрипузырного введения	1 фл.
жизнеспособные клетки БЦЖ (Mycobacterium bovis штамм RIVM)	2 × 108-8 × 108
вспомогательные вещества: полигелин - 250 мг, глюкоза безводная - 1080 мг, полисорбат-80 - 0,5 мг
растворитель - натрия хлорида раствор 0,9%

во флаконах по 25 мл; 1 флакон с лиофилизатом в пачке картонной; герметичная ПЭ упаковка с 50 мл растворителя (натрия хлорида раствор 0,9%) в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером; ПЭ/бумажная упаковка с переходником с луеровским адаптером для присоединения катетера; ПЭ пакет для утилизации использованных материалов в картонной пачке.

Уро-БЦЖ медак представляет собой лиофилизированную суспензию живых микобактерий БЦЖ.

Живые микобактерии вызывают неспецифический локальный иммунный процесс, обусловливающий противоопухолевую активность препарата.

Инстилляция БЦЖ приводит к увеличению уровня гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов и возрастанию продукции цитокинов IL-1, IL-2 и IL-6, фактора некроза опухоли (TNF-альфа).

Бóльшая часть бацилл выводится вместе с мочой в первые часы после инстилляции. Факт проникновения микобактерий через слизистую оболочку мочевого пузыря не доказан.

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.

Порошок или пористая масса белого или почти белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.

Бактерии БЦЖ чувствительны к противотуберкулезным препаратам (например, этамбутолу, стрептомицину, ПАСК, изониазиду и рифампицину), антибиотикам, антисептикам и смазочным средствам. Наблюдалась устойчивость БЦЖ к пиразинамиду и циклосерину.

Во время курса внутрипузырных инстилляций БЦЖ следует избегать одновременного назначения противотуберкулезных средств и антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны, доксициклин или гентамицин, ввиду чувствительности БЦЖ к этим препаратам.

Фармацевтическая несовместимость

Уро-БЦЖ медак фармацевтически несовместим с гипотоническими и гипертоническими растворами.

Для приготовления суспензии препарата необходимо использовать только раствор натрия хлорида 0,9%, входящий в комплект препарата, или доступный коммерческий препарат раствора натрия хлорида 0,9 % для инъекций.

Побочные реакции при терапии лекарственным средством Уро-БЦЖ медак наблюдаются достаточно часто, но обычно не носят тяжелого характера и, как правило, являются преходящими. Побочные реакции обычно усиливаются с увеличением числа инстилляций БЦЖ.

Таблица 1

Побочные реакции и осложнения и частота их развития при введении препарата Уро-БЦЖ медак

Частота	Побочные реакции и осложнения
Очень часто (>1/10)	Желудочно-кишечные расстройства: тошнота
	Заболевания мочевых путей: цистит и воспалительные (гранулематозные) реакции со стороны мочевого пузыря, частое мочеиспускание, неприятные ощущения и боль при мочеиспускании
	Нарушение репродуктивной системы: бессимптомный гранулематозный простатит
	Общие нарушения: лихорадка <38,5 °C, гриппоподобные симптомы (недомогание, лихорадка, озноб), общее недомогание
Часто (>1/100<1/10)	Общие нарушения: лихорадка >38,5 °C
Нечасто (>1/1000<1/100)	Гематологические изменения: цитопения, анемия
	Расстройства иммунной системы: синдром Рейтера (конъюнктивит, ассиметричный олигоартрит, уретрит, цистит)
	Нарушения дыхательной системы: милиарная пневмония, легочная гранулема
	Заболевание печени и желчного пузыря: гепатит
	Кожные изменения: кожная сыпь, кожный абсцесс
	Изменения в скелетно-мышечной системе: артрит, артралгии
	Заболевания мочевых путей: инфекции мочевых путей, макрогематурия, ретракция мочевого пузыря, обструкция мочевых путей
	Нарушения в мочеполовой системе: орхит, эпидидимит
	Общие нарушения: гипотензия
Редко (>1/10000<1/1000)	Инфекции: сепсис, обусловленный БЦЖ
	Сосудистые нарушения: инфекция с поражением сосудов (например инфицированная аневризма)
	Заболевания почек: почечный абсцесс
	Нарушение мочеполовой системы: клинически оформленный гранулематозный простатит
Очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения	Инфекции: БЦЖ инфицирование имплантатов и прилегающих к ним тканей (например, инфицирование трансплантата аорты, сердечного дефибриллятора, артропластики тазобедренного или коленного сустава)
	Поражение лимфатической системы: регионарный лимфаденит, инфицирование регионарного лимфатического узла
	Реакции со стороны иммунной системы: аллергические реакции (проявляющиеся в виде таких симптомов, как, например, отек век, кашель)
	Поражение скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: БЦЖ-инфицирование костного мозга, остеомиелит, абсцесс поясничных мышц
	Заболевания глаз: хориоретинит, конъюнктивит, увеит
	Сосудистые нарушения: сосудистый свищ
	Желудочно-кишечные нарушения: рвота, кишечный свищ, перитонит
	Нарушения мочеполовой системы: БЦЖ-инфекция головки пениса, орхит, эпидидимит, резистентные к противотуберкулезной терапии

Локальные побочные реакции

Неприятные ощущения и боль при мочеиспускании, а также частое мочеиспускание наблюдаются у 90% пациентов. Цистит и воспалительная (гранулематозная) реакция слизистой мочевого пузыря считаются неотъемлемой частью противоопухолевой активности препарата (терапевтические рекомендации - см. табл. 2).

Нечасто отмечаются следующие местные побочные эффекты: макрогематурия, острый цистит, не проходящий к моменту следующей инстилляции, нарушение пассажа мочи, орхит, эпидидимит.

Острый цистит, не проходящий к моменту следующего введения, требует дополнительного обследования пациента с целью определения возбудителя.

Редко наблюдается абсцесс почки (терапевтические рекомендации - см. табл. 2).

Системные реакции

К системным реакциям относятся: лихорадка (>39,5 °C) в течение по меньшей мере 12 ч, лихорадка (>38,5 °C) в течение по меньшей мере 48 ч; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; органные дисфункции (не относящиеся к мочеполовой системе); гранулематозное воспаление, подтвержденное при биопсии; синдром Рейтера.

После инстилляций Уро-БЦЖ медак достаточно часто отмечается субфебрильная температура, гриппоподобные симптомы и общее недомогание. Эти симптомы обычно ослабевают через 24-48 ч, и к ним должно применяться стандартное симптоматическое лечение. Данные симптомы являются признаками начинающейся иммунной реакции. Все пациенты, которым назначены инстилляции Уро-БЦЖ медак, должны находиться под пристальным наблюдением и быть проинструктированы о необходимости сообщать о всех эпизодах лихорадки и других реакциях, в т.ч. не относящихся к мочевым путям.

Редко отмечается сепсис, вызванный БЦЖ, представляющий угрозу для жизни (терапевтические рекомендации - см. табл.2).

В редких случаях могут развиваться артрит/артралгия, кожная сыпь. Бóльшая часть случаев артрита, артралгии и кожной сыпи может быть объяснена аллергическими реакциями пациента на БЦЖ. В некоторых случаях может появиться необходимость в отмене лечения Уро-БЦЖ медак (терапевтические рекомендации - см. табл.2).

Таблица 2

Лечение симптомов и синдромов

Симптомы, признаки и синдромы	Лечение
Симптомы раздражения мочевого пузыря продолжительностью не более 48 ч	Симптоматическое лечение
Симптомы раздражения мочевого пузыря продолжительностью ≥48 ч	Приостановить терапию Уро-БЦЖ медак и начать лечение хинолонами. Если через 10 дней полного исчезновения симптомов не наблюдается, то необходимо назначить курс лечения изониазидом* продолжительностью 3 мес. В случае применения противотуберкулезной терапии, лечение Уро-БЦЖ медак следует окончательно отменить
Сопутствующая бактериальная инфекция мочевых путей	Лечение Уро-БЦЖ медак следует отложить до завершения курса антибактериальной терапии и нормализации анализа мочи
Другие нежелательные эффекты со стороны мочеполовых путей: гранулематозный простатит, эпидидимит и орхит, обструкция мочевых путей и абсцесс почки	Приостановить лечение Уро-БЦЖ медак Назначить курс лечения изониазидом* и рифампицином* продолжительностью на 3-6 мес в зависимости от тяжести случая. В случае применения противотуберкулезной терапии лечение Уро-БЦЖ медак следует окончательно отменить
Лихорадка <38,5 °C в течение менее 48 ч	Симптоматическое лечение парацетамолом до купирования симптомов. В случае сохранения лихорадки в течение более 48 ч необходима консультация фтизиатра
Кожная сыпь, артралгия или артрит, синдром Рейтера	Приостановить терапию Уро-БЦЖ медак. Назначить антигистаминные или НПВС. В случае отсутствия ответа на проводимую терапию назначить курс лечения изониазидом* продолжительностью 3 мес. В случае применения противотуберкулезной терапии, лечение Уро-БЦЖ медак следует окончательно отменить
Системная реакция** на БЦЖ без признаков септического шока	Окончательно отменить терапию Уро-БЦЖ медак. Назначить 6-месячный курс противотуберкулезной терапии* с применением трех препаратов. Проконсультироваться с фтизиатром
Системная реакция** на БЦЖ с признаками септического шока	Окончательно отменить лечение Уро-БЦЖ медак. Немедленно назначить курс противотуберкулезной терапии* тремя препаратами в сочетании с терапией высокими дозами кортикостероидов. Проконсультироваться с фтизиатром

*Предостережение: бактерии БЦЖ чувствительны ко всем современным противотуберкулезным препаратам кроме пиразинамида. Если есть необходимость в противотуберкулезной терапии с применением трех препаратов, обычно рекомендуется сочетание изониазида, рифампицина и этамбутола.

**см. определение системной реакции на БЦЖ.

Препарат Уро-БЦЖ медак не должен применяться для п/к, внутрикожного, в/м или в/в введения, а также с целью вакцинации.

Не следует производить инстилляцию БЦЖ-медак раньше чем через 15-21 день после трансуретральной резекции, биопсии мочевого пузыря или травматической катетеризации (в зависимости от скорости заживления раны).

Травматическая инстилляция может привести к обусловленному БЦЖ сепсису с возможным развитием септического шока и вероятным летальным исходом.

Перед каждой внутрипузырной инстилляцией БЦЖ следует исключить инфекцию мочевых путей (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря может увеличить риск распространения БЦЖ инфекции гематогенным путем). Если инфекция мочевых путей выявляется на фоне терапии БЦЖ, не следует продолжать лечение до тех пор, пока не будет завершен курс антибактериальной терапии и не нормализуется анализ мочи.

Больной должен быть предупрежден о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

При возникновении системных реакций на БЦЖ необходима консультация фтизиатра.

Сообщалось о случаях инфицирования имплантатов и трансплантатов у пациентов, например, с аневризмой.

В случае лихорадки или макрогематурии, предшествующих лечению, введение Уро-БЦЖ медак следует отложить до купирования этих симптомов.

В группе HLA-B27 (лейкоцитарный антиген человека В27) позитивных пациентов может возрасти заболеваемость реактивным артритом или синдромом Рейтера.

Пациентам, проходящим курс лечения Уро-БЦЖ медак, следует избегать контактов с лицами с установленным иммунодефицитом.

Внутрикожная проба Манту

Внутрипузырная терапия препаратом Уро-БЦЖ медак может вызвать развитие чувствительности к туберкулину и впоследствии затруднить интерпретацию туберкулиновых кожных проб при диагностике микобактериальной инфекции. Поэтому перед началом использования Уро-БЦЖ медак нужно провести внутрикожную пробу Манту и зафиксировать результат в карте больного.

Передача половым путем

Случаи передачи БЦЖ инфекции половым путем до сих пор не регистрировались, тем не менее, в течение недели после завершения курса терапии БЦЖ во время полового акта следует использовать презерватив.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Местные или системные проявления токсичности, возникающие на фоне терапии препаратом Уро-БЦЖ медак, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Передозировка маловероятна, поскольку один флакон Уро-БЦЖ медак соответствует одной дозе.

Отсутствуют данные, указывающие на то, что передозировка может вызвать симптомы, отличные от описанных побочных реакций.

Лечение препаратом Уро-БЦЖ медак противопоказано при беременности.

Перед началом лечения препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

перенесенный ранее туберкулез;

размер местной реакции на внутрикожное введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более;

облучение мочевого пузыря в анамнезе;

врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например СПИД, лейкемия, лимфома), лечения злокачественных новообразований (например цитостатики, облучение) или проведения иммуносупрессивной терапии (например ГКС);

тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации;

появление крови после катетеризации является временным противопоказанием для инстилляции (см. разделы «Особые указания», «Меры предосторожности»);

детский возраст (эффективность и безопасность препарата для этой группы пациентов не были доказаны).

лечение преинвазивной карциномы (Tis, carcinoma in situ);

профилактика рецидива рака мочевого пузыря после радикального лечения:

- стадия Ta (карцинома, инфильтрирующая только слизистую оболочку мочевого пузыря): Та G1-G2 при многоочаговой и/или рецидивирующей опухоли; Та G3;

- стадия T1 (опухоль, инфильтрирующая субэпителиальную соединительную ткань и не затрагивающая мышечный слой мочевого пузыря);

- преинвазивная карцинома (Tis, carcinoma in situ).

Препарат применяют в виде инстилляций в мочевой пузырь.

За 3-11 суток до проведения иммунотерапии больному ставят внутрикожную пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Проба Манту выполняется в противотуберкулезном диспансере или специалистом, имеющим справку-допуск. Применение препарата разрешается при размере папулы менее 17 мм в диаметре.

Для одной внутрипузырной инстилляции используют содержимое одного флакона.

При лечении преинвазивной карциномы Tis (carcinoma in situ), согласно стандартной схеме индукционной терапии, одна внутрипузырная инстилляция Уро-БЦЖ медак назначается раз в неделю в течение 6 нед. Если ремиссии опухоли достичь не удалось, то 6-недельный курс терапии можно повторить, но только в случае, если это клинически оправдано. Далее после 4-недельного перерыва внутрипузырное лечение следует продолжить, используя одну из схем поддерживающей терапии, описанных ниже.

Для профилактики рецидива рака мочевого пузыря инстилляции БЦЖ следует начинать через 2-3 нед. после трансуретральной резекции (ТУР) или биопсии мочевого пузыря, при отсутствии признаков травматической катетеризации. Согласно стандартной схеме терапии, одна внутрипузырная инстилляция Уро-БЦЖ медак назначается раз в неделю в течение 6 нед. После этого назначается поддерживающая терапия с использованием одной из схем, описанных ниже. Поддерживающая терапия несомненно оправдана при опухолях с высокой степенью риска рецидива.

Поддерживающая терапия

Согласно одной из двух стандартных схем поддерживающей терапии, одна внутрипузырная инстилляция Уро-БЦЖ медак назначается с интервалом в 1 мес в течение 12 мес.

При другой схеме поддерживающей терапии назначают по 3 еженедельные инстилляции Уро-БЦЖ медак на 3, 6, 12, 18 , 24, 30 и 36-м месяце от начала индукционного курса терапии. По этой схеме за 3 года проводится в общей сложности 27 инстилляций Уро-БЦЖ медак.

Указанные выше схемы лечения были использованы у большого количества пациентов с применением препаратов различных штаммов БЦЖ. В настоящее время нельзя утверждать, что какая-либо из этих схем превосходит другую.

Применение

Уро-БЦЖ медак следует вводить в тех же условиях, которые предусмотрены для внутрипузырной эндоскопии. Пациенту не следует пить в течение 4 ч до процедуры и 2 ч после инстилляции. Перед инстилляцей БЦЖ следует опорожнить мочевой пузырь.

Уро-БЦЖ медак вводится в мочевой пузырь при помощи эластичного катетера. Введенная суспензия Уро-БЦЖ медак должна оставаться в мочевом пузыре, по возможности, в течение 2 ч. Для достижения равномерного контакта суспензии со всей поверхностью слизистой мочевого пузыря желательно, чтобы пациент менял положение тела и, при возможности, как можно больше двигался. Лежачих больных необходимо переворачивать со спины на живот и наоборот каждые 15 мин. Через 2 ч после инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь в емкость, содержащую 500 мл дезинфицирующего раствора (5% раствор хлорамина), время экспозиции - 6 ч.

При отсутствии у пациента противопоказаний, после каждой инстилляции в течение 48 ч рекомендуется проведение гипергидратации.

Для лечения препаратом Уро-БЦЖ медак пожилых пациентов особых инструкций не предусмотрено.

Инструкция по использованию

Перед использованием препарат Уро-БЦЖ медак в асептических условиях должен быть восстановлен до состояния суспензии при помощи входящего в комплект растворителя (натрия хлорида раствора 0,9%) в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером.

Процедура приготовления суспензии и подготовки препарата для инстилляции

Необходимо работать в перчатках.

Восстановленную суспензию препарата необходимо предохранять от действия дневного солнечного света и использовать сразу после приготовления. Видимые макрочастицы препарата не влияют на его эффективность и безопасность.

1. Открыть защитный пакет, в который упакован контейнер с растворителем, но не извлекать контейнер полностью. Таким образом луеровский адаптер инстилляционной системы до последнего момента будет защищен от контаминации инородными частицами и инфекционными агентами (рис. 1).

Рисунок 1. Способ открытия защитного пакета.

2. Снять крышки с флакона и с соединительного фланца контейнера с растворителем. Приготовить пакет для утилизации отходов (рис.2).

Рисунок 2. Подготовка пакета для утилизации отходов.

3. Плотно прижать флакон с лиофилизатом к фланцу контейнера с растворителем (рис. 3).

Рисунок 3. Способ соединения флакона с лиофилизатом с контейнером с растворителем.

4. Надломить защитный механизм в трубке адаптера соединительного фланца, обеспечив проходимость установленного соединения (рис. 4).

Рисунок 4. Способ обеспечения проходимости установленного соединения.

5. Перевернуть систему так, чтобы флакон оказался снизу, и позволить растворителю проникнуть во флакон. При этом необходимо избегать чрезмерного усилия давления на контейнер с тем, чтобы исключить разгерметизацию системы. Осторожно покачивая флакон, добиться полного растворения лиофилизата (рис. 5).

Рисунок 5. Способ растворения лиофилизата.

6. Перевернуть комбинированную систему так, чтобы флакон находился сверху, и позволить приготовленной суспензии БЦЖ перетечь через соединение в контейнер с растворителем. Убедиться, что суспензия полностью перетекла в инстилляционную систему. Флакон не удалять (рис. 6).

Рисунок 6. Способ заполнения инстилляционной системы приготовленной суспензией.

7. Держать инстилляционную систему вертикально. Теперь полностью удалить защитный пакет (рис. 7).

Рисунок 7. Внешний вид инстилляционной системы, готовой к использованию.

В случае использования катетера с луеровским наконечником соединить луеровский наконечник инстилляционной системы с луеровским наконечником уретрального катетера. Надломить закрывающий механизм в трубке, обеспечив проходимость установленного соединения с катетером, и инстиллировать препарат в мочевой пузырь.

В случае использования катетера с коническим наконечником использовать входящий в состав комплекта адаптер для катетера. Соединить луеровский наконечник инстилляционной системы с луеровским наконечником адаптера. Соединить адаптер для катетера с уретральным катетером. Надломить закрывающий механизм в трубке луеровского адаптера, обеспечив проходимость установленного соединения с катетером, и инстиллировать препарат в мочевой пузырь.

8. После окончания введения препарата извлечь катетер из мочевого пузыря и освободить катетер от остатков препарата, впустив через него небольшое количество воздуха в инстилляционную систему из окружающей атмосферы. После этого поместить инстилляционную систему с катетером в пакет для отходов.

Допускается дезинфекция инструментария кипячением в течение 40 мин.

Утилизацию отходов и использованных материалов проводят в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении по обращению и утилизации инфекционных материалов (живая вакцина БЦЖ). В условиях лечебного учреждения дезактивация отходов и использованных материалов может быть проведена путем паровой стерилизации под давлением 0,15 МПа при температуре (126±2) °C в течение 90 мин (СП 1.3.2322-08) или путем выдерживания их в дезинфицирующем растворе (5% раствор хлорамина) в течение 6 ч (в соответствии с СП 3.3.2.1120-02).