Велкейд инструкция

Ben Venue Laboratories Inc. (США).

Вт

во флаконах по 10 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсиноподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих.

Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Сmax препарата в плазме составляет 57 и 112 нг/мл соответственно.

При последующем введении препарата Сmax в плазме крови находится в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл - для дозы 1,3 мг/м2.

Среднее время Т1/2 препарата при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2, средний общий клиренс составляет 102 и 112 л/ч соответственно, а после последующих введений - 15-32 л/ч соответственно.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и 2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.

Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов протеасом 26S.

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.

В целом показатели безопасности препарата Велкейд® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли: как очень часто - >10%, часто - 1-10%, нечасто - 0,1-1%, редко - 0,01-0,1%, очень редко - <0,01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко - полная AV блокада, тампонада сердца.

Со стороны органов дыхания: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; редко - острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня АСТ, повышение уровня ЩФ, повышение уровня ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, нарушение показателей функции печени; редко - ишемический колит, острый панкреатит.

Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полинейропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто - потеря сознания, потеря вкуса; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.

Со стороны органов слуха: нечасто - нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органов зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражение конъюнктивы.

Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - гиперчувствительность к лекарствам; редко - глазной герпес, герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, миалгия, артралгия.

Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, флебит.

Метаболические нарушения: часто - гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата Велкейд® у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.

Значительные различия между 2 группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.

Лечение препаратом Велкейд® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Чаще всего при терапии препаратом Велкейд® наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд®.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Терапия препаратом Велкейд® часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Велкейд® ограничены.

Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.

В редких случаях при применении препарата Велкейд® наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и ощелачивание мочи.

При применении препарата Велкейд® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Велкейд® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: острое симптоматическое падение АД и тромбоцитопения со смертельным исходом (при превышении рекомендуемой дозы более чем в 2 раза).

Лечение: терапия для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Необходим контроль показателей жизненных функций больного. Специфический антидот к препарату Велкейд® не известен.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входяших в состав препарата;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью:

Тяжелые нарушения функций печени и почек.

множественная миелома в составе комбинированной терапии (терапия 1-й линии);

множественная миелома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии (терапия 2-й линии);

мантийно-клеточная лимфома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии.

В/в струйно, в течение 3-5 с.

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд®

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; 1,0 мг/м2 - до 0,7 мг/м2).

При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3-5 с в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.

Проводят девять 6-недельных циклов как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2

Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

- содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (ACH) - >1000/мкл;

- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.

Способ применения

Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие методы асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Содержимое 10 мл флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.