Йонделис инструкция

во флаконах; в пачке картонной 1 флакон.

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника (Ecteinascidia turbinate). Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.

Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Уровень системного воздействия трабектедина после введения путем 24-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м2 включительно.

Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с Т1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.

Распределение. Трабектедин имеет большой объем распределения (>5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям. В значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23 и 2,72%.

Метаболизм. Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом 3А4 системы цитохрома Р450, однако нельзя исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина.

Выведение. После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале и моче составило соответственно - 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы.

В неизменном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина из цельной крови равен примерно 35 л/ч; захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина из плазмы крови достигает 28-51%.

Особые категории больных

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Нарушение функций почек. Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (≥34,4 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с Cl креатинина <34,4 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Нарушение функции печени. У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.

Белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводилось. Поскольку трабектедин метаболизируется в основном CYP3A4, то одновременное применение ингибиторов этого фермента, например кетоконозола, флуконазола, ритонавира или кларитромицина, может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности. Аналогично применение активаторов этого фермента, например рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может снижать уровень системного воздействия трабектедина.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлено.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, pвотa, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ.

Летальный исход в результате побочных явлений был у 1,9% пациентов. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.

Ниже перечислены побочные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис® и наблюдались более чем в ≥1% случаев. В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%), включая все степени токсичности.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Нейтропения наблюдалась у 79% больных. Частота нейтропении 3-й и 4-й степени составила соответственно 27 и 24%. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения отмечалась в 49% случаев, в т.ч. 3-й и 4-й степени соответственно у 18 и 3% больных. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение наблюдалось у менее 1% больных. Анемия выявлена у 97% больных, при этом у 52% из них анемия присутствовала до начала лечения. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована соответственно у 13 и 4% больных.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе.

Тошнота и рвота наблюдалась соответственно у 63 и 39% больных, в т.ч. 3-й и 4-й степени - 6 и 7%. Частота диареи и запора 3-4-й степени была <1%.

Стоматит 3-4-й степени зарегистрирован менее чем у 1% больных.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АЛТ (95%), ACT (94%), гамма-глутамилтрансферазы (84%), ЩФ (60%), гипербилирубинемия (24%); желтуха, гепатомегалия, боли в области печени.

Преходящее повышение уровня ACT и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно у 38 и 44% больных, а 4-й степени - соответственно 3 и 7%. Медиана срока достижения максимального уровня ACT и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14-15 дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению уровня ACT и АЛТ. Повышение уровня билирубина в крови 1-2-й степени отмечено у 23% больных, а 3-й степени - у 1%. Cmax билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения уровня билирубина, и через неделю после этого уровень билирубина нормализовался.

Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

Со стороны периферической и ЦНС: головная боль (11%), извращение вкуса (4%), периферическая сенсорная нейропатия/парестезия (2%), головокружение (2%), бессонница (2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (2%), приливы крови к лицу (2%).

Со стороны органов дыхания: одышка (5%), кашель (1%). Одышка 3 -4-й степени, расцененная как связанная с применением трабектедина, наблюдалась у 2% больных.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (3%).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (5%), артралгия (2%), боль в пояснице (1%); повышение уровня КФК в крови (26%), в т.ч. 3-4-й степени - у 4%. Повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом отмечалось у менее 1% больных.

Метаболические нарушения: повышение уровня альбумина в крови (55%), обезвоживание (2%), гипокалиемия (1%).

Прочие: слабость (55%), повышенная утомляемость (11%), повышение температуры тела (6%), периферические отеки (2%), снижение массы тела (6%), присоединение вторичных инфекций (3%), реакции в месте введения препарата (2%), повышение уровня креатинина в крови (31%). Слабость и астению 3-4-й степени испытывали соответственно 9 и менее 1% больных.

Препарат Йонделис® - это цитотоксический противоопухолевый препарат, и как в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность.

Персонал при приготовлении раствора препарата должен пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременные женщины не должны работать с данным препаратом.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями к уничтожению цитотоксических ЛС.

С микробиологической точки зрения, раствор следует разбавлять и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при хранении при 2-8 °C (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении этих явлений следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены.

Симптомы: основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение: контроль за состоянием больного, при необходимости - симптоматическая поддерживающая терапия.

В настоящее время специфического антидота нет.

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

активная серьезная или неконтролируемая инфекция;

беременность;

период кормления грудью.

С осторожностью:

нарушение функции печени и/или почек;

повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК);

угнетение функции костного мозга.

Лечение распространенной саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению.

Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

В/в, в виде 24-часовой инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис®, с целью профилактики рвоты, а также в связи с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 нед.

Препарат Йонделис® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

- абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ≥1500/мкл;

- количестве тромбоцитов ≥100 000/мкл;

- уровне гемоглобина ≥9 г/дл;

- уровне билирубина, непревышающем верхнюю границу нормы;

- уровне ЩФ, непревышающем более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы);

- уровнях АЛТ и ACT, непревышающих более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы;

- содержании альбумина ≥25 г/л;

- Cl креатинина ≥30 мл/мин;

- уровне КФК, непревышающем более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы.

Повторные инфузии препарата Йонделис® также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 нед до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4-й степени.

Если токсичность сохраняется более 3 нед, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;

- тромбоцитопения <25 000/мкл;

- повышение уровня билирубина выше верхней границы нормы и/или ЩФ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы;

- повышение уровня ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, ненормализовавшееся к 21-му дню цикла;

- любое побочное явление 3-й или 4-й степени тяжести (например тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Особые категории больных

Дети. Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому препарат Йонделис® не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Пожилые больные. Специальных исследований с участием пожилых больных не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Больные с нарушением функций печени. У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функции печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Препарат Йонделис® нельзя применять при повышенном уровне билирубина.

Больные с нарушением функций почек. Исследований с участием больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому препарат Йонделис® нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузии препарата Йонделис® растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавляют.

Для разбавления полученного раствора используют 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Препарат Йонделис® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, набирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. После разбавления раствор для инфузии необходимо использовать немедленно.

Препарат Йонделис® не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.